がん細胞とがん細胞の亜型の増殖を
測定できる特殊リキッドバイオプシー検査

はじめに、リキッドバイオプシーについてくわしい説明をします。生体から組織の一部を採取し、その組織学的形態像から病気の診断を行う方法のことを「バイオプシー」（Biopsy）と呼び習わしています。

たとえば食道、胃、小腸および大腸のような消化管では、ファイバースコープによる直視下生検が行われています。また胃がん、とくに早期胃がんの診断には、胃生検が不可欠です（生検とは病気の部分から組織を少量採取することを指します）。

このようにバイオプシーは侵襲性を伴う検査法です。これに対し、特殊リキッドバイオプシー検査とは、血液中の「ＣＴＣ」（血中循環腫瘍細胞）を測定する検査です。ＣＴＣとは「Circulating Tumor Cells」の略称です。

腫瘍組織から離れて血管内に侵入し、血流中に入り、全身を循環する腫瘍細胞で、がんの転移に寄与するとされています。したがって、ＣＴＣが血液中に存在する状態は「がんが進展している段階」もしくは「今後進展する段階」と考えられます。

特殊ＣＴＣ検査は、その血液中を循環しているがん細胞を直接検出することができる画期的な方法です。採血によって「ＣＴＣがどのくらい存在しているか・どういうＣＴＣの亜型がどういうふうに活動しているのか」、「これから転移するがん細胞の亜型かどうか」、「すでに転移し始まっているかどうか」を調べることにより、診断と治療効果は不可能だったレベルでの早期発見が可能となったのです。

つまり「がん細胞・がん幹細胞がどれほど増殖しているか」を推定することができるというわけです。このように、血液という液体（Liquid）で調べる（バイオプシー生検する）から「リキッドバイオプシー」（液体生検）というわけです。この検査はがん細胞の動態・悪性度・治療効果などを検出するがん検査で、線虫がん検査とはまったく、違います。

組織生検に代わる
検査方法として注目

ここ数年、リキッドバイオプシーは侵襲性を伴う組織生検に代わる方法として注目されています。「リキッドバイオプシー」とは、患者さんの血液を検体とするため、従来の組織生検にくらべると、何度も頻繁に、そのうえ簡便に、がん細胞の状態を評価することが可能となる方法です。そのためこれまでのバイオプシーではできなかった腫瘍全体を評価できる利点を持ち合わせています。

さらに、捕捉したがん細胞の遺伝子（ゲノム）変異情報を調べることで、がん細胞の詳細な性質を明らかにすることができます。このようにリキッドバイオプシーは適切な治療につながる検査手法として期待され、近年、世界中で研究開発が進められています。

つまり、この「リキッドバイオプシー」という手法を使えば、「採血」という低侵襲な方法でがんを診断できることに加え、治療の各プロセスで治療法を適切に選択できるようになるのです。

たとえば、腫瘍の遺伝子変異をターゲットにした薬（分子標的薬）が治療中に次第に効かなくなるような時、腫瘍が新たな遺伝子変異を起こしてその薬に対する耐性を獲得しているケースも存在します。そのような場合、腫瘍組織を再度採って遺伝子変異を調べる再生検（Re-biopsy）は、病態や患者の状態によっては困難なことが少なくありません。

これに代わって血液で遺伝子変異を検査できれば、新たな遺伝子変異に応じた薬を、その都度適切に選べるようになります。痛みも最小限ですから、患者さんの心理的な負担もほとんどありません。これほど素晴らしい検査方法は、今のところ「他に見当たらない」と言えます。

超早期発見、早期治療が可能に

特殊リキッドバイオプシー検査のメリットは、なんといっても「直径1　mm以下のがん細胞の存在を、検出できること」です。ステージ１になる前の「微細がん」であっても特殊リキッドバイオプシー（液体生検）検査で、早期に発見し、治療まで行うことができます。

従来のＰＥＴ-ＣＴや腫瘍マーカー検査では見つけることのできなかった微細がんであっても当院の特殊ＣＴＣ検査で見つけ出すことができます。従来の画像検査でがん細胞が見つかる大きさは「約5mm以上」であり、その大きさになるまでに10年近くもかかるとされています。

リキッドバイオプシーでは直径1 mm以下の微細がんも発見することができるため、がんのリスクを最小限に抑えることが可能となるわけです。

すでに述べてきましたが、がんの大半は上皮がんであることから、がん細胞は本来、「上皮細胞」の特徴を持っています。上皮細胞とは、体表面を覆う「表皮」や、管腔臓器の粘膜を構成する「上皮」、外分泌腺を構成する「腺房細胞」、内分泌腺を構成する「腺細胞」などの総称です。

ところががん組織が発展するにつれ、がん組織の不均一な細胞集団の中で、上皮細胞としての形態や周囲細胞との細胞接着機能を失い、移動し、他の組織内に入り込む能力を得る「上皮間葉転換 （Epithelial-Mesenchymal Transition: EMT）」という能力を獲得する細胞の亜集団が出現するようになります。

循環する血液の中で、自身の細胞死を防ぐため、また新たな転移巣を形作るため、さまざまな環境に適応できる、バリエーションに富んだ表現の型を持っているのです。このタイプのＣＴＣは循環中にも変化し、正常な白血球やリンパ球、血小板を伴い細胞塊（クラスター）を形成し、やっかいな幹細胞様の性質を獲得することが最新の研究であきらかにされてきています。

これらの細胞の性質は、ＣＴＣの表層構造を染色することで特定することができます。いずれにしろ、これらはがんの「転移」と「再発」、「抗がん剤治療抵抗性」という、がん治療の最も重要な課題に深く関与する現象であると考えられています。

ＣＴＣを１個でも検出したらがん発症の疑い、がん転移の可能性があるといえます。ＣＴＣが「がん幹細胞」である場合、抗がん剤では死滅しません。したがって、「Dr.Andy’s Iodine LF ヨウ素療法」「自己免疫細胞治療」「遺伝子療法」で治療することになります。また、cfDNA, ExosomeDNAの測定で、がんの予後を想定することもできることになり、近年、医療法人社団悠健ドクターアンディーズクリニックの特殊リキッドバイオプシー検査を利用するがん患者様、予防するための患者様は急増しております。

特殊ＣＴＣ検査に関する論文

次に特殊ＣＴＣ検査に関する論文の報告を、
２つご紹介します。

• １．出典：
  
  「“Sentinel” Circulating Tumor Cells Allow Early Diagnosis of Lung Cancer inPatients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.」
  
  Marius Ilie, et al. 2014, Plos One, Vol.9, Issue 10, e111597

  論文概要

  特殊ＣＴＣ検査によりＣＴＣ（血中循環腫瘍細胞）が検出された、「慢性閉塞性肺疾患を持つ人」が、５人いました。その５人は特殊ＣＴＣ検査の１～４年後に、ＣＴスキャンで肺結節が検出されました。早期肺がんと診断され、手術で切除しました。
  
  しかし術後12ヶ月後のＣＴスキャンおよび特殊ＣＴＣ検査では、５人の患者さんたちはいずれも腫瘍再発がなく、ＣＴＣは検出されませんでした。

• ２．出典：
  
  「Screening for Circulating Tumour Cells Allows Early Detection of Cancer andMonitoring of Treatment Effectiveness: An Observational Study.」
  
  Karin Ried, et al. 2017, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol.18,2275

  論文概要

  高リスク被験者のうち、１３２人でＣＴＣが検出され、そのうち24人は0.5～10ヶ月以内の標準スキャンにより早期がん性病変が検出されました。その１３２人中で、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の値が正常レベルであっても、ＣＴＣが検出された男性の50％において、ＰＥＴスキャンにより早期前立腺がんが発見されました。
  
  またその１３２人中の７人において早期の乳がん、黒色種、卵巣がん、腎臓がんが検出されました。解説を加えておくと「ＰＳＡ」とは「前立腺特異抗原」（Prostate-Specific Antigen）の略語で、前立腺から精液中に分泌されるタンパク質の一種です。ＰＳＡ値が高いほど、前立腺がんの見つかる確率が高くなります。

ヨウ素治療との連携により
効果測定が可能に

このように特殊リキッドバイオプシー検査により、超早期でがんを発見することが可能となりました。先端の世界的な技術を結集させたこの検査法を、がん幹細胞を撃退できる可能性がアップするというわけです。

もちろん、私たちのクリニックでは特殊リキッドバイオプシー検査をいつでも行っています。ＰＥＴ、ＣＴ、ＭＲＩなどでは、がん細胞が３㎜以上の大きさになるまで発見できませんが、特殊リキッドバイオプシー検査であれば直径1㎜以下でも発見できます。

「Dr. Andy’s Iodine LF ヨウ素」の治療の前後に、特殊リキッドバイオプシー検査をすると、「Dr. Andy’s Iodine LF ヨウ素」の効果を測定することが可能になります。代替療法であっても、その効果が数値化、可視化される時代になっていることを、覚えておいてください。

「がん幹細胞ニッチ」について

がん幹細胞の周囲には正常幹細胞に存在するのと同様に微小環境「幹細胞ニッチ」が存在しています。幹細胞ニッチとは、正常幹細胞やがん幹細胞の「ゆりかご」の役目を果たす環境のことで、がん幹細胞の「黒幕」のような存在です。

がん幹細胞を取り囲む微小環境幹細胞ニッチを専門的な視点で見ると、「間質細胞・免疫細胞（ 白血球等）・血管内皮細胞・その他」が集まっていることが見てとれます。そのような幹細胞ニッチはがん幹細胞にとって好ましい存在であるのは言うまでもありませんが、特に血液中では、がん幹細胞がニッチ細胞をつくり出し、それを自らの生息のために利用するという報告もあります。

そもそも、幹細胞ニッチとは、正常の組織幹細胞の生存・分裂を調節してくれるものです（ケガをした部位の修復等）。その「体にとってのありがたい機序」を、がん幹細胞は自身の生存・分裂に利用し、反映させているというわけです。

こうして、幹細胞ニッチによって、がん幹細胞は、免疫や低栄養、低酸素などに左右されず、確実に育っていきます。また、幹細胞ニッチの性質が変化することで、がん幹細胞は急激に増加することもあれば、減少することもあります。ですから、進行性のがん治療を行う場合、このニッチ細胞の存在を決して忘れてはいけないのです。

新の研究にも目を向けてみましょう。幹細胞ニッチは、細胞毒性をもった抗がん剤から、がん幹細胞を守る「盾」としての機能を持っていることが、最近わかってきました。そして、「cluster CTC」として解釈されている「ＣＴＭ」（Circulating Tumor Microemboli）はその幹細胞ニッチの１つです。耳慣れない話かもしれませんが、がん幹細胞の「ニッチ」こそが、がん退治の大きな障壁となっている点を忘れないでください。
成体幹細胞（正常）にも、がん幹細胞にも、次のような特徴があります。分化（単一であったものが、複雑化したり、異質化したりしていくこと）と、脱分化（細胞が、それらの構成している組織の特徴を失うこと）を行ったり来たりする。分化（複雑化、異質化）した細胞も、再プログラミングされ幹細胞に脱分化する。常にニッチに、一定量の幹細胞を存在させている。またがん幹細胞には、次のような特徴もあります。

ＥＭＴ能力を獲得しているＣＴＣは転移先に到達すると、今度は間葉系の性質から上皮状態へと復帰させる変化を起こす（ＭＥＴ：間葉上皮転換）。

つまり、がん幹細胞とは、非常に活発でダイナミックともいえる可塑性の性質を持っているのです。ですから、もし検査をできるのであれば、なるべく早期に行い、早期に発見することが理想的です。

特殊リキッドバイオプシー検査なら
がん幹細胞ニッチを見つけられる

もちろん、近年のがん研究の分野でも、がん幹細胞とがん幹細胞ニッチ（がん幹細胞を育む微小環境）は大きなトピックスとなっています。一例を挙げてみましょう。東京大学医科学研究所分子療法分野・がん分子標的研究グループは、このほど、乳がんのがん幹細胞が自ら増殖しやすい環境を作り出す分子メカニズムを発見しました。がん幹細胞は、培養すると直径１００μm程度の球状の細胞塊（スフェア）を形成します。このスフェアは、がん幹細胞ニッチとなって、がん細胞を増殖させることが知られています。このような最新の研究から、「幹細胞ニッチ」は細胞毒性を持った抗がん剤から、がん幹細胞を守る〝盾〟としての機能を持っていることがわかってきました。

そして、「cluster CTC」として解釈されている「ＣＴＭ」は、その幹細胞ニッチの１つです。「cluster CTC」に対する攻撃は、これからスタンダードとなるべき、先端のがん治療ではないでしょうか。また、この研究グループは、がん幹細胞ができるルートの１つとして次のような指摘をしています。

「通常の組織を作る幹細胞や幹細胞の前駆細胞に遺伝子変異が起こり、がん化した場合に強い自己複製能を持つがん幹細胞となるのではないか。がん種ごとに特有のがん幹細胞があるというより、患者さんによって、がん幹細胞の由来や生まれ方は異なると予想している」

がんが限局している場合は手術でがん組織を切除したり、薬物療法や放射線療法で叩いたりすれば、がん幹細胞も成熟したがん細胞とともに切除され、壊されます。しかしそれが何らかの理由で残ったり、離れた場所に隠れていたり、別の幹細胞に重大な遺伝子変異が起こったりすると、増殖や再発、転移が起こるというわけです。

解き明かされつつある、がん幹細胞やがん幹細胞ニッチの存在と機能に今後も注目し、広く一般の方にお伝えしていきたいと思います。それが私の社会的な使命であり、喜びでもあります。このように、特殊リキッドバイオプシー検査における重要性の１つは、がん幹細胞のニッチ（がんのゆりかご）を見つけることです。特殊リキッドバイオプシー検査（特殊ＣＴＣ検査）は、がん細胞の動態・その亜型・悪性度・治療効果・がんの幹細胞・クラスターなどを検出するがん検査で、線虫がん検査とはまったく、違います。

ヨウ素には強い抗腫瘍作用がある

日本では、がんになってしまったら、がん細胞を攻撃する治療を受けるのが一般的な考え方になっています。しかし、人間の体には元来自然治癒力が備わっており、免疫力が適切に働いている限り、がん細胞が発生しても、増殖する前に排除されています。

そして自然治癒が追いつかなくなったときに、がんが発病します。大きながんがあっても、いつのまにか消えてしまう例がまれにありますが、それは自然治癒力で治っているのかもしれません。まだはっきりとした方法は見つかってはいませんが、がんを治すには免疫力などの体の治癒力の活性化が大事だということに多くの研究者たちは気づいています。

がんになった場合、日本には三大治療の選択が一般的ですが、ほかに「代替医療」という選択もあります。海外では、代替医療がすでに主流になってきている国が多いです。

その治療において、中心的なものが「ヨウ素治療」です。ここでは私が院内で製造して処方するヨウ素製剤「Dr. Andy’s Iodine LF ヨウ素」を使ったヨウ素治療について、わかりやすく説明してみましょう。

日本ではまったく研究されていませんが、海外の研究者が注目している、抗腫瘍作用です。より具体的には、これらの抗腫瘍効果には、「直接的な作用」と「間接的な作用」の２つの作用があり、この２つの作用によってがん細胞（または、がん細胞とがん幹細胞）を攻撃していることが種々の研究であきらかにされつつあります。

まずがん細胞が、正常細胞にくらべて積極的にヨウ素を取り込むことがわかってきました。そしてがん細胞に特有の反応で、ヨウ素ががん細胞内で、非常に活性の強いヨウ素化合物に変化します。そしてまずはヨウ素の「直接作用」として、ヨウ素の持っている酸化／抗酸化の特性によって、ミトコンドリアの膜電位が乱され、ミトコンドリア介在性アポトーシス（細胞の自然死）を引き起こします。

そしてヨウ素の「間接作用」として、がん細胞の核内のがん増殖や制御に関する遺伝子群の発現制御に作用し、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、分化を促進し、そしてとても重要なことですが、がんに特有の転移する能力、これを阻害することがあきらかにされました。

当院では、私がみずからヨウ素製剤を処方し、「Dr. Andy’s Iodine LF ヨウ素」として用いています。そして多くのがん患者さん（ほとんどが末期）やその他の疾患の患者さんが、「Dr. Andy’s Iodine LF ヨウ素」治療であきらかな改善が見られます。

ヨウ素治療の副反応

また、これまでの抗がん剤を中心とする標準療法で見られるさまざまな重篤な副作用が見られず、非常に優れた治療結果を出しています。ただし治療中には、さまざまな副反応が起こることもあります。たとえば次のようなものです。

• 発熱・皮膚の湿疹など
• 下痢・リンパ節の腫れ
• 局所の疼痛
• 腫瘍マーカー値の急激な上昇

全身的な発熱は、とくに注射による治療を行った際に、また、局所の疼痛はがんのある箇所で起こります。しかしながら、これらの副反応は一時的なもので、時間の経過とともに軽減・消失します。

腫瘍マーカー値の急激な上昇は、腫瘍細胞が一気にたくさんの数が壊れた際に、がん細胞が持っている腫瘍マーカーが一気に放出され、これが血液の中に入ることで起こることによるもので、ときに値は一気に３倍から５倍上昇します。

これらは副反応であり一時的なものです。時間と共に軽減したり反応が出なくなったりするので心配することはありません。

また心配されるのは甲状腺の機能への影響と思いますが、甲状腺は過剰なヨウ素に遭遇すると、ヨウ素の取り込み口を一時的に閉じてしまいます。これを「ウォルフチャイコフ効果」といいます。したがって一定以上のヨウ素の取り込みは起きません。

実際にこれまでにヨウ素投与した患者さんに甲状腺機能の異常は見られていません。ただし甲状腺機能に異常のある場合は、原則ヨウ素は投与しません。

「Dr. Andy’s Iodine LF ヨウ素」
の投与方法

• • ①内服:がん、難治性疾患、
    その他疾患全般・末期がんを含む各種がん
  • ②注射・点滴:末期がんを含む各種がん

• 次のような患者さんには、慎重投与をおすすめします。
• 慢性甲状腺炎
• 甲状腺機能亢進症
• 先天性甲状腺ホルモン産生障害
• 高齢者への投与

よくいただく質問と、その答え